Название препарата: Азота закись
Химическая формула: N2O
Синонимы: Азота оксид, Диазота оксид, Nitrous oxide, Nitrogenium oxydulatum, Oxydum nitrosum, Protoxyde d' Azote, Stikoxydal.
Закись азота внесена в фармакопеи США, Франции, Англии, Японии и других стран.
Фармакотерапевтическая группа: Средство для наркоза.
Код по анатомотерапевтической и химической квалификационной системе ВОЗ (АТС): группа N 01 - Анестетики, N 01A X 13 - Азота оксид
Лекарственная форма: газ под давлением 50 атмосфер по 6,2 + 0,2 кг в 10 литровых металлических баллонах.
Производитель: ОАО "Концерн Стирол", компания "Стиролбиофарм"
Адрес производителя: 84610, Украина, Донецкая обл., г. Горловка, ул. Горловской дивизии, 10

Историческая справка

Закись азота наиболее старый и важнейший наркотический газ. Впервые был получен Джозефом Пристли в 1772 году, но обезболивающие свойства закиси азота были обнаружены только в 1800 году Хемфри Деви и описаны в химическом журнале, что, однако не было замечено медиками. Закись азота иногда называют "веселящим газом", потому, что первоначально ее использовали как средство развлечения на музыкальных вечерах, хотя в качестве средства для наркоза врачи не применяли закись азота до 1844 года. Собрания ради смеха во время оргий "веселящего газа" преподносились в ХVIII столетии как новый аттракцион, где участникам давали вдыхать закись азота из кожаных мешков. "Веселящие свойства" закиси азота, часто преувеличивают, так как это не всегда случается на практике с каждым больным.
Первенство использования азота закиси в качестве общего анестетика у человека приписывают Гарднеру Колтону и Горацию Уэллсу (1844 год). Уэллс использовал наркоз закисью азота в зубоврачебной практике. В тот период закись азота давали в чистом виде, без кислорода, поэтому ее можно было использовать лишь при кратковременных манипуляциях 1-2 минуты во избежание смертельной аноксии. В 1880 году польский гинеколог В. Кликович впервые использовал закись азота с целью обезболивания родов. В течение длительного времени ее использовали как основное средство обезболивания в акушерстве и гинекологии. В Англии широкое применение она получила в акушерстве с 1947 года. Постепенно накапливался опыт применения закиси азота в медицине. В начале ХХ века, несмотря на отсутствие серьезного теоретического обоснования, наркоз закисью азота получил широкое распространение у наиболее тяжелых больных, перенесших кровопотерю, а также находящихся в состоянии шока.
Однако популярность смеси азота закиси и кислорода в то время не превзошла эфир и хлороформ. Но по иронии судьбы, закись азота - единственный препарат из трех вышеперечисленных анестетиков, широко применяющийся и по сей день во всем мире. В настоящее время закись азота, которая используется в медицине более 150 лет в качестве средства для наркоза остается современным относительно недорогим и наиболее распространенный газообразным анестетиком.

Фармацевтическое развитие производства

В 1966 году впервые в СССР "Концерном "Стирол" был введен в эксплуатацию цех по производству медицинской закиси азота как средства для ингаляционного наркоза в виде сжиженного газа под давлением 50 атмосфер в 10-литровых баллонах. Уже более 35 лет ОАО "Концерн "Стирол" является лидером в странах СНГ по производству закиси азота.
Закись азота является медицинским газом и классифицируется как фармацевтический продукт. Применяются очень строгие стандарты для ее производства и распределения. В январе 1995 года ведущий эксперт Международной организации по стандартизации, компания "Lloyd Register", сертифицировала по системе качества ISO 9002 единственное в Украине производство медицинской закиси азота - завод компании "Стиролфарм" - "Авиценна". Регистрационное удостоверение № 954427/В. В феврале 2001 года получен сертификат GMP (Надлежащая производственная практика), на производство медицинской закиси азота от Венгерского Национального института фармации, (регистрационное удостоверение № 9982/68/2000 от 1.02.2001г.), подтверждающий, что производство закиси азота на территории СНГ является единственным, которое гарантирует, что медицинская закись азота компании "Стиролбиофарм" отвечает международным нормам эффективности, чистоты и безопасности. Следует отметить, что Международный стандарт GMP предназначен для построения систем качества на предприятиях, которые производят лекарственные средства. Производство лекарственных средств должно осуществляться по технологическим регламентам с учетом принципов и правил действующей производственной практики GMP, что необходимо для получения готовой продукции требуемого качества в соответствии с регистрационной или лицензионной документацией. Правила GMP являются общим руководством, по которому устанавливается порядок организации производственного процесса.
Проведения испытания сырья, готовой продукции, а также контроль за производственным процессом, осуществляется химической и микробиологической лабораториями. Система качества разработана и внедрена в рамках компании "Стиролбиофарм", чтобы удовлетворять требованиям потребителя, обеспечивать максимальную эффективность производства и повышения конкурентоспособности продукции.

Физико-химические свойства закиси азота.

Закись азота - бесцветный газ тяжелее воздуха с характерным запахом и слегка сладковатым вкусом. Молекулярная масса 44,01.Относительная плотность равна 1,527. Масса 1 литра газа 1,977 грамм. Хорошо растворима в воде (1:2), в тканевых жидкостях, крови и не растворяется в липидах. При 00С и давлении 30 атм., а также при обычной температуре и давлении 40 атм. сгущается в бесцветную жидкость. В сжиженном состоянии закись азота обычно находится в баллонах емкостью 10 литров. Из 1 кг азота закиси жидкой образуется 500 л газа. Закись азота в чистом виде, как и в смеси с воздухом и кислородом самопроизвольно не взрывается и не воспламеняется, но поддерживает горение. В присутствии масла смесь закиси азота с кислородом при высоком давлении взрывоопасна. В смеси с эфиром, циклопропаном, хлорэтилом закись азота в определенных концентрациях также взрывоопасна. С натронной известью закись азота не вступает ни в какие соединения и не изменяет своей структуры. Поэтому может применяться при работе по реверсивному контуру с использованием химического поглотителя углекислого газа.

Характеристика препарата

В соответствии с требованиями ВФС 42У-127/37-1385-99 и НД 42-9088-98 и показателями, указанными в паспорте качества Азота Закиси:

Наименование показателей
Требования ВФС 42У-127/37-1385-99

Подлинность По лучине с раствором пирогаллола
Окись углерода 0,001 %
Двуокись углерода 0,03 %
Окись и двуокись азота 0,0002 %
Аммиак 0.0025 %
Кислотность и щелочность Соответствует
Галогеноводороды и сероводород 0,001 %
Вода 0.012 %
Сумма кислорода, аргона и азота 3 %

Информация об упаковке

Закись азота при комнатной температуре и атмосферном давлении является газом, поэтому хранится в сжиженном виде в баллонах под высоким давлением. Баллоны представляют собой 10 литровые бесшовные герметически закрытые емкости из углеродистой стали, рабочее давление при 20 ?С (по ГОСТу 949-73) 51 кгс/см2 и содержанием основного вещества 6,2 кг. Заполненный десятилитровый баллон содержит приблизительно 3 100 литров газа при нормальных условиях. Однако, для определения остатка газа в баллоне показаний манометра недостаточно. Поэтому, баллон приходиться взвешивать. Перед наполнением баллоны проходят соответствующую обработку, окрашивают в серый цвет эмалью марок ПФ-133 по ГОСТ 926-82 или ПФ 115 по ГОСТ 6465-76, снабжаются надписью черного цвета "Азота закись". Паспортные данные на баллоне покрывают лаком ПФ - 283 по ГОСТ 54-75. Каждый баллон снабжается двумя этикетками из бумаги этикеточной марки "А" или "В" по ГОСТ 7625-86 или бумаги мелованной марки "О" по ГОСТ 2144-75 или бумаги офсетной № 1 или № 2, марок А,Б,В, по ГОСТ 9094-89. Одну этикетку прикрепляют к колпаку и вентилю баллона стальной проволокой толщиной 0,2 мм по ГОСТ 3282-74 и опломбируют пластмассовой пломбой. Вторую этикетку помещают под колпак баллона. На этикетках указывают "Украина", "Компания "Стиролфарм" ОАО "Концерн Стирол", номер вещества по списку ООН 1070, классификационный шифр 2122, знак класса безопасности 2.1., знак класса вещества 5.1. (окислитель), название препарата на латинском и украинском или русском языках, "Сжиженный газ", "Запрещается использовать при давлении ниже 10 атм", массу препарата, массу "брутто", массу "нетто", массу тары, массу "брутто" без колпака и колец, номер серии, номер баллона, дату изготовления. Дополнительно красным цветом на этикетке наносят надпись "НЕ БРОСАТЬ!". На обратной стороне этикетки, помещаемой под колпак баллона, наносят "Этикетка-памятка", "Заполняется потребителями закиси азота и вкладывается в колпак баллона", номер баллона, наименование учреждения, израсходовавшее азота закись, остаточное давление в баллоне, дата опорожнения баллона, подпись ответственного лица.
В настоящее время прорабатывается возможность поставок МЗА в жидкой форме в крупнотоннажных емкостях (автоцистернах и танк - контейнерах) в страны Европы и дальнего зарубежья и создания там региональных станций по разливу закиси азота в различную тару потребителя.

Фармакодинамика

Вдыхание закиси азота не вызывает неприятных ощущений и не раздражает слизистые оболочки дыхательных путей. Малые концентрации вызывают чувство опьянения (отсюда название "веселящий газ") и легкую сонливость. При вдыхании чистого газа, особенно в больших концентрациях, быстро развивается наркотическое состояние и асфиксия. В смеси с кислородом при правильном дозировании вызывает наркоз без предварительного возбуждения и побочных явлений. Обладает слабой наркотической активностью, поэтому ее необходимо применять в больших концентрациях, но не более 80%. Закись азота не оказывает никакого очевидного побочного действия на жизненно важные органы, хотя применение закиси азота в течение более 24 часов вызывает значительное окисление витамина В12. Теоретически она должна вызывать расстройство метаболизма фолатов, но практически при клинической анестезии этих нарушений не наблюдается. Имеются сообщения о случаях развития серьезной нейропатии, подобной подострой дегенерации спинного мозга, у людей постоянно злоупотребляющих закисью азота с целью опьянения.

Фармакокинетика

Закись азота химически инертна. В организме почти не изменяется, не вступает ни в какие соединения. Закись азота растворяется в плазме крови, практически не связывается гемоглобином эритроцитов. Растворимость в плазме составляет 45 об.%, т.е. в 15 раз выше растворимости кислорода. Парциальный коэффициент: кровь/газ - 0,46; мозг/кровь - 1,0; жир/кровь - 3,0. Анестезия наступает быстро благодаря низкому парциальному коэффициенту между кровью и закисью азота. Полная анестезия достигается при концентрации анестетика от 65 до 70%, однако уже при его концентрации, равной 35-40% наступает выраженный анальгетический эффект. Увеличение концентрации более 70% сопровождается развитием гипоксии. Закись азота плохо растворяется в тканях, и величина максимальной альвеолярной концентрации (МАК) для нее немногим более 1 атм. (105 кПа, или 787,5мм.рт.ст.). Таким образом, проведение общей анестезии одной только закисью азота без развития гипоксемии невозможно, если только не осуществляется в гипербарической среде.
Исследованиями, проведенными Beatty и соавт. (1984г.), было установлено, что ткани (в основном жировая клетчатка), открытые во время операций на органах брюшной полости под наркозом смесью N 2O - O2, продолжают поглощать закись азота и экскретировать азот в течение всего времени операции. Закись азота обладает высокой диффундирующей способностью и низкой растворимостью в плазме, однако период индукции нередко затягивается до 10-15 минут. Это объясняется необходимостью большого времени (так называемое время смешивания) для достижения достаточно высокой концентрации закиси азота в альвеолах (60-70%), где закись азота должна заменить собой практически весь свободный азот альвеолярного воздуха. Время смешивания особенно увеличивается, если самостоятельное дыхание больного недостаточно интенсивно, если у него наблюдается нарушения равномерности легочной вентиляции (например, в результате эмфиземы легких), а также в случаях, когда приток свежего газа (общий газоток) слишком мал. Закись азота выводится из организма в основном легкими в качественно неизмененном виде. Период выведения также чрезвычайно короток, полное пробуждение наступает через 4-5 минут после прекращения вдыхания анестетика. Через 20 минут в крови не остается даже следов закиси азота.

Терапевтические показания

Показания для применения закиси азота различаются в зависимости от требуемого вида обезболивания и состояния больного. Наркоз с применением азота закиси используется в хирургической практике, оперативной гинекологии, хирургической стоматологии. В настоящее время закись азота широко используется в анестезиологической практике как компонент комбинированной анестезии в сочетании с анальгетиками, мышечными релаксантами и другими анестетиками (эфир, фторотан, энфлюран) в смеси с кислородом (20-50%).
Закись азота, обладая эффективным аналгезирующим свойством и отсутствием токсичности, получила широкое применение в качестве мононаркоза в смеси с кислородом в акушерстве для обезболивания родов, при абортах, экстракции зубов, снятии швов и дренажных трубок, а также в послеоперационном периоде для профилактики травматического шока, для обеспечения седативного эффекта и при других патологических состояниях, сопровождающихся болью, которая не купируется ненаркотическими анальгетиками, за исключением случаев, где есть противопоказания.
Кроме малых хирургических вмешательств, анальгезию закисью азота можно проводить в транспортных средствах скорой помощи больным с острой коронарной недостаточностью, острым инфарктом миокарда, острым панкреатитом, тяжелой механической травмой и ожогами. При подобных шоковых состояниях необходим не наркоз, а эффективная анальгезия, которую можно обеспечить, используя смесь, содержащую 50-60% закиси азота, подавая ее с помощью портативных наркозных аппаратов. Высокое содержание кислорода в смеси (не ниже 35%) к тому же дает необходимый терапевтический эффект оксигенации.

Способ применения и дозы

Закись азота применяют в смеси с кислородом при помощи специальных аппаратов для газового наркоза. Обычно начинают с применения смеси, содержащей 70-80% закиси азота и 30-20% кислорода, затем количество кислорода увеличивают до 40-50%. Если при концентрации закиси азота 70-75% необходимую глубину наркоза получить не удается, применяют комбинированный наркоз, при котором закись азота сочетают с другими, более мощными средствами для наркоза и миорелаксантами. После прекращения подачи азота закиси во избежание гипоксии необходимо давать 100% кислород в течении 4-5 минут. Для обезболивания родов пользуются методом прерывистой аутоанальгезии с применением при помощи специальных наркозных аппаратов смеси азота закиси (40-75%) и кислорода. Роженица начинает вдыхать смесь при появлении предвестников схватки и заканчивает вдыхание на высоте схватки или к ее окончанию.

Эффективность закиси азота

Обезболивающий и наркотический эффект закиси азота зависит от многих факторов: возраста и индивидуальных особенностей пациента, состояния его здоровья, концентрации закиси азота во вдыхаемой газовой смеси, способа анестезии, квалификации медицинского персонала, технического состояния наркозно-дыхательной аппаратуры и т.п.
В настоящее время закись азота в чистом виде, без кислорода не применяют, чтобы не вызвать развитие смертельной аноксии.

Таблица 1. Зависимость глубины анестезии от концентрации вдыхаемой закиси азота

Концентрация вдыхаемой закиси азота, об.%
Глубина анестезии
50-60
65-75
80
Анальгезия без потери сознания
Потеря сознания, возможно возбуждение
Поверхностный наркоз без мышечной релаксации с сохранением рефлексов

Концентрация закиси азота во вдыхаемой смеси.

Максимально возможная концентрация вдыхаемой закиси азота в смеси с кислородом ограничивается 80%, так как любая более или менее длительно вдыхаемая человеком смесь газов должна содержать не меньше 20% кислорода. В этой максимально допустимой концентрации закись азота дает слабый наркотизирующий, но достаточный аналгезирующий эффект.
В пределах допустимой концентрации закись азота обладает слабыми наркотизирующими свойствами: наркоз закисью азота не бывает глубже стадии III 1 и не обеспечивает мышечной релаксации.
Однако закись азота оказывает выраженное и стойкое аналгезирующее действие, которое наступает при концентрации во вдыхаемой смеси 35-45 об.%.
Сознание выключается при 60-80 об.%. Но это наблюдается далеко не у всех пациентов, физически крепкие субъекты более устойчивы к действию закиси азота.

Состояние больного

Важная особенность газовой смеси закиси азота и кислорода состоит в том, что чем тяжелее состояние больного, тем более низкие концентрации закиси азота и более высокие концентрации кислорода требовались для достижения полного наркотического эффекта. Степень обезболивающего действия закиси азота исследовали Dundee J. W. и соавт., что газовая смесь, содержащая 20% N2O и 80% О2 через 10 минут после начала вдыхания оказывает обезболивающее действие равное эффекту 17 мг морфина. При необходимости концентрация N2O может быть увеличена до 80% (20% кислорода), что в пересчете будет соответствовать 64 мг (6, 5 мл 1% раствора) морфина. Оценка обезболивающего действия наиболее используемых при наркозе концентраций закиси азота оказывается очень высокой, и ранее определяемый главный недостаток этого анестетика - слабый наркотический эффект, при новом подходе стал значительным достоинством препарата закись азота.

Примечание. Если не удаётся достичь необходимой глубины наркоза и обеспечить полную анестезию, при концентрации закиси азота 70-80%, к ней добавляют такие наркотические средства, как эфир, фторотан (галотан), энфлюран, изофлюран, барбитураты. Для более полного расслабления мышц применяют миорелаксанты.

Безопасность применения закиси азота. Влияние на организм.

Закись азота является одним из самых безопасных средств для наркоза, и ее отрицательное воздействие на сердечно-сосудистую, дыхательную системы, печень и почки незначительны. Редко возникает тошнота и рвота. Закись азота в концентрациях до 80% практически безвредна для организма и не оказывает существенного влияния на функции жизненно важных органов и систем организма. Она не угнетает дыхание, не изменяет артериальное давление и частоту сердечных сокращений, не отражается на минутном объеме сердца (МОС) и венозном давлении, не влияет на печень, селезенку, почки, надпочечники, обмен веществ, сократительную деятельность матки. Быстро проникает через плаценту, через 2-19 минут концентрация закиси азота в крови вены пуповины составляет 80% от уровня в крови матери. Длительное вдыхание закиси азота иногда сопровождается рождением ребенка с низкими показателями по шкале Апгар. Небольшие изменения закись азота вызывает лишь со стороны элементов крови. С начала пятидесятых годов известен факт, что закись азота может влиять на формирование лейкоцитов. Так, в первые 12-24 часа отмечается увеличение вдвое полиморфно-ядерных лейкоцитов с возвращением их числа к норме через 24 часа. Увеличивается также число лимфоцитов. Незначительно удлиняется время свертывания крови, особенно у новорожденных. При длительной 2-4 дневной ингаляции закиси азота возникает депрессия функции костного мозга и уменьшается число лейкоцитов. Различные эксперименты показали, что закись азота останавливает рост и деление клетки при длительном использовании и может инактивировать витамин В12. Длительное применение закиси азота в случае лечения столбняка приводит к миелодепрессии и агранулоцитозу.
Выводы. Из всего вышеуказанного следует, что закись азота является чрезвычайно низко токсичным препаратом. Если бы не ее слабые наркотизирующие свойства, она была бы близка к идеальному анестетику, которого пока в арсенале современных анестезиологических средств. Закись азота используется в медицине более 150 лет в качестве наркотического газа. И в настоящее время во всём мире, наряду с появлением новых методов анестезии, она остаётся непревзойдённым базовым средством для наркоза.

Противопоказания

Закись азота противопоказана при тяжелых заболеваниях нервной системы, хроническом алкоголизме, состоянии алкогольного опьянения (возможны возбуждения, галлюцинации).

Побочные эффекты

Тошнота, рвота, выраженное эмоциональное возбуждение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Наркоз закисью азота (80 об. % N2О и 20 % О2) хорошо сочетается с перидуральной анестезией. В комбинации с другими ингаляционными анестетиками (эфир, фторотан, трилен, циклопропан), внутривенными средствами для наркоза (барбитураты и тиобарбитураты) и миорелаксантами, нейролептиками при условии интубации трахеи и искусственной вентиляции обеспечивает общую анестезию, достаточную для проведения больших операций. При этом соотношение закиси азота с кислородом во время наркоза рекомендуется 2:1 или 3:1.
При длительном наркозе закисью азота, особенно с одновременным использование миорелаксантов, происходит накопление углекислого газа с последующим развитием гипоксии, что может явиться причиной нарушения сердечной деятельности во время операции. Закись азота может усиливать депрессивное воздействие барбитуратов и наркотических аналгетиков на дыхательный центр.

Наши партнеры

Большая часть медицинской закиси азота производства компании "Стиролфарм" экспортируется в страны ближнего и дальнего зарубежья. Основной объем поставок осуществляется в РФ, Беларусь, Литву, Латвию, Азербайджан, Казахстан.
На данном этапе продукт МЗА производства компании "Стиролфарм" проходит регистрацию в республике Болгария, на стадии переговоров поставки в Чехию.
К нашим традиционным партнерам присоединились газовые компании стран Ближнего Востока и Африки. (Сирия, Ливан, Марокко, Алжир.)